Revisión sobre la Terapia Mitocondrial

Abstract

Las mitocondrias tienen un papel importante en la generación de energía biológica para nuestras células. Su rol biológico principal y bien descrito está relacionado con la fosforilación oxidativa y el metabolismo, pero también son centrales en la muerte celular, neoplasias, en la diferenciación celular, en el sistema inmune innato, en la detección de los niveles de oxígeno e hipoxia y en el metabolismo del calcio, por nombrar algunos. Estos organelos están siendo progresivamente reconocidos como elementos clave en muchas áreas de la Medicina Regenerativa. La alteración de cualquiera de los papeles funcionales de las mitocondrias contribuye a diversas patologías, por lo que hace de este organelo un blanco terapéutico potencialmente importante. La disfunción mitocondrial está a menudo asociada con el daño oxidativo, la alteración en la homeostasis del calcio, defectos en la síntesis de ATP o con la inducción del poro de la transición de la permeabilidad. Consecuentemente, las terapias diseñadas para prevenir este tipo de daños son benéficas en diversos padecimientos que incluso podrían parecer no relacionados. Estudios previos han demostrado los prometedores efectos terapéuticos del trasplante de mitocondrias autólogas a un tejido cardiaco isquémico, sin embargo, pocos estudios han evaluado los efectos in vivo de la infusión vía carótida de mitocondrias autólogas. Mediante esta técnica de infusión, se propone una administración factible selectiva y mínimamente invasiva que puede proporcionar beneficios en el tratamiento de diversas patologías.

Scientific Reports

El trasplante mitocondrial se ha realizado como tratamiento terapéutico en cuadros de isquemia cardíaca y lesiones de reperfusión tanto en animales (1) como en seres humanos (2). Estos estudios demuestran que la infusión de mitocondrias autólogas, es decir, aisladas del propio tejido del paciente, compensa la disminución o pérdida de la función mitocondrial en células locales dañadas durante la isquemia y mejora la recuperación posisquemia. Estudios preclínicos (1) y ensayos de bioseguridad (3) han demostrado que el procedimiento es bien tolerado, sin que se reporte inmunorreactividad (4), lesiones locales o efectos sistémicos adversos. Actualmente se continúan realizando estudios para comprender el o los mecanismos implicados en la internalización de las mitocondrias extracelulares, su longevidad una vez trasplantados y la cuantificación de sus efectos, entre otros aspectos.

Estudios in vitro (5, 6) y en modelo murino realizando infusión directa de mitocondrias autólogas en la médula espinal y en tejido cerebral han demostrado efectos igualmente positivos para una serie de diferentes afecciones neurológicas como traumatismos (7, 8), esquizofrenia (9), enfermedad de Parkinson (10) e isquemia cerebral (11, 12). El trasplante xenogénico también ha mostrado resultados prometedores tras la inyección local intracerebral o intrarterial en cerebros isquémicos de ratas (13) y la administración intravenosa en el modelo experimental de Parkinson en ratones (14).

Terapia de reemplazo mitocondrial (TRM)

En los últimos años, los avances en metodologías moleculares y bioquímicas han llevado a una mejor comprensión de los defectos mitocondriales y sus mecanismos como causa de diversas enfermedades, pero las terapias para los trastornos mitocondriales aún son insuficientes. Se han evaluado varios fármacos para mejorar la función mitocondrial y los síntomas de la disfunción mitocondrial. Se utilizaron agentes como la coenzima Q10, la idebenona, la riboflavina, el dicloroacetato y la tiamina para mejorar la función de la cadena transportadora de electrones (ETC), y el monohidrato de creatina se utilizó como transportador de energía para el movimiento de fosfato de alta energía desde la mitocondria hasta el citoplasma. Además, se han probado antioxidantes como la vitamina C, la vitamina E y el ácido lipoico como suplementos para dilucidar los trastornos mitocondriales, y una serie de otros medicamentos son objeto de ensayos clínicos en curso (15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22). Sin embargo, estos agentes pueden brindar una protección muy limitada, y la mayoría de las enfermedades mitocondriales se consideran irreversibles, ya que son causadas por lesiones, como la mutación del ADN mitocondrial (ADNmt) (22). Debido a esto, las terapias que involucran estos agentes tienen limitaciones.

El trasplante mitocondrial tiene como objetivo transferir mitocondrias exógenas funcionales a células mitocondriales defectuosas para la recuperación o prevención de enfermedades mitocondriales. Clark y Shay intentaron por primera vez la transferencia mitocondrial. Co-incubaron mitocondrias purificadas de células resistentes al cloranfenicol y la efrapeptina y células de mamíferos sensibles a estos antibióticos. Como resultado, se confirmó la transferencia de resistencia a los antibióticos mediada por mitocondrias a través de la endocitosis (23). Este fenómeno de entregar orgánulos a las células receptoras se puede aplicar a las enfermedades mitocondriales. El reemplazo de mitocondrias no funcionales en tejidos o células dañados por mitocondrias funcionales posiblemente podría ser un nuevo enfoque.

Varios estudios han demostrado in vitro que la transferencia intercelular de mitocondrias se produce de forma natural. Cuando las mitocondrias marcadas con DsRed aisladas de células mesenquimales derivadas de la glándula endometrial humana (EMC) se co-incubaron con EMC isogénicas durante 24 h, se observó una acumulación de mitocondrias exógenas en el citoplasma de las receptoras a través de imágenes de células de fluorescencia in vivo (24). En otro estudio, también se observó que una transferencia xenogénica de mitocondrias aisladas de tejido hepático de ratón a células humanas que carecían de mitocondrias funcionales (células p0) restauró la función respiratoria (25). Estos resultados prueban la posibilidad de tratar enfermedades mitocondriales a través del trasplante mitocondrial.

Referencias

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