Abstract
Se ha demostrado que la terapia con células Natural Killer (NK) es segura y clínicamente efectiva para el tratamiento de múltiples tipos de cáncer, pero específicamente presenta mejores resultados cuando se ha probado en cáncer a la sangre.
La mayoría de los ensayos clínicos utilizan células NK primarias de sangre periférica o sangre de cordón umbilical, o células NK-92. Cada fuente de células está confinada por limitaciones, como la dependencia del donante, la baja persistencia in vivo y su dificultad para modificarse genéticamente.
Por tanto, existe una necesidad de explotar nuevas fuentes de células NK para su uso clínico.
La falta de fármacos altamente efectivos en muchas neoplasias malignas ha despertado el interés científico en el desarrollo de estrategias de tratamiento alternativas.
La inmunoterapia celular implica la transferencia adoptiva de células inmunitarias que reconocen y eliminan potentemente las células transformadas malignamente como en cáncer.
Las células NK derivadas de células madre son homogéneas, fáciles de modificar genéticamente a nivel clonal y se pueden expandir a escala clínica.
Estudios sugieren que las propiedades biológicas únicas de las células madre presentan una mayor actividad anticancerígena; por lo tanto, pueden surgir como una población ideal para desarrollar productos terapéuticos de células NK derivadas de células madre, especialmente para inmunoterapia contra el cáncer.
Indicaciones clínicas
El cáncer o neoplasia es un conjunto de enfermedades donde se observa un proceso descontrolado de la división celular que presenta múltiples factores de riesgo.
Los síntomas pueden ser variados, dependiendo del órgano afectado y si no es tratado a tiempo, puede resultar en la muerte del paciente.
Es la segunda causa de muerte a nivel global, donde la frecuencia relativa de cada tipo de cáncer varía según el sexo y la región geográfica.
Tratamientos
El tratamiento se fundamenta en cuatro pilares: cirugía, quimioterapia, radioterapia e inmunoterapia.
El tratamiento de la gran mayoría de cánceres consiste en evaluar una serie de parámetros específicos del subtipo tumoral, se procede, de ser posible, con una intervención quirúrgica acompañada de un tratamiento con radioterapia y/o quimioterapia, destinados a eliminar los restos de células tumorales que no han podido ser extraídas durante la intervención y, según la respuesta del paciente, se decide si continuar o cambiar el tratamiento.
Aplicaciones
La terapia con células madre para el tratamiento del cáncer es una técnica novedosa e innovadora.
Generalmente se utilizan para restaurar las células madre de la sangre de pacientes cuyas células madre fueron destruidas por dosis muy elevadas de quimioterapia o de radioterapia.
Sin embargo, la posibilidad de obtener células NK derivadas de células madre abre un espectro significativo de posibles tratamientos terapéuticos dirigidos, ya que aumenta la actividad citotóxica contra las células cancerígenas, sin la necesidad de someter a pacientes a tratamientos más agresivos.
Scientific Reports
Las células Natural Killer (NK) son linfocitos del sistema inmune innato.
Se presentan con una capacidad intrínseca de matar células infectadas y transformadas sin sensibilización previa al antígeno (1,2).
Las células NK humanas se caracterizan como linfocitos CD56+CD3- y se pueden categorizar adicionalmente como células CD56brightCD16- y células CD56dimCD16+ (3,4).
Las células NK tienen la capacidad de distinguir las células sanas de las infectadas a través de la integración de señales de receptores activadores e inhibidores (1,5).
Los receptores similares a las inmunoglobulinas de células NK (KIR) y CD94/NKG2A (familia de receptores de lectina de tipo C) son dos receptores inhibidores principales que reconocen moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) clase I que normalmente están presentes en las células sanas, lo que evita que las células NK las eliminen (6,7).
Las células infectadas o tumorales a menudo pierden moléculas de MHC clase I para escapar de la inmunovigilancia mediada por células T, para no ser eliminadas por células NK.
Las células NK pueden matar células tumorales por medio de distintos mecanismos:
- Liberan gránulos citolíticos preformados que contienen granzima y perforina para lisar las células tumorales (8).
- Desencadenan la apoptosis mediante la inducción de ligandos de muerte como FasL o CD95L y TNF (9).
- Ejecutan citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC), un mecanismo mediado por CD16, que permite parte del efecto antitumoral de los anticuerpos monoclonales terapéuticos (mAB) (10,11).
- Secretan citoquinas proinflamatorias como IFN-γ y TNF-α para inducir la lisis de las células tumorales (12).
Recientemente, la terapia celular adoptiva ha surgido como una opción de tratamiento novedosa y prometedora para las neoplasias malignas.
Se ha demostrado que las células NK alogénicas de donantes son seguras y eficaces en múltiples estudios clínicos.
Los ensayos clínicos realizados hasta la fecha han demostrado que las células NK poseen potentes efectos contra la leucemia mieloide aguda (AML) sin causar efectos adversos graves (13,17).
También se ha reportado el uso de células NK autólogas después de la estimulación con citoquinas como IL-2 o IL-15 (18,19).
| Fuente de Células Madre | Fase Estudio Clínico | Resultados | Proyecciones |
|---|---|---|---|
| Células NK autólogas derivadas de sangre periférica (PB-NK cells) | Fase I o II | Bien tolerado, baja eficacia clínica | Centrarse en el uso de células autólogas PB-NK en combinación con anticuerpos antitumorales o quimioterapia, o como terapia adyuvante |
| Células NK alogénicas derivadas de sangre periférica (PB-NK cells) | Fase I o II | Bien tolerado, resultados prometedores para el tratamiento de la AML, eficacia clínica limitada para tumores sólidos, difícil de desarrollar como producto para uso inmediato, mejora de la eficacia a través de la edición genética | Mejora la actividad antitumoral de las células NK mediante la edición de genes (CAR) o en combinación con anticuerpos antitumorales o moléculas pequeñas |
| Células NK alogénicas derivadas de sangre de cordón umbilical (UCB-NK cells) | Fase I o II | Bien tolerado, difícil de desarrollar productos listos para usar, difícil de producir un gran número de células NK modificadas genéticamente | Mejora la actividad antitumoral de las células NK mediante la edición genética (CAR) o en combinación con anticuerpos antitumorales o moléculas pequeñas |
| Células NK92 | Fase I | Fácil de ampliar y de desarrollar como productos listos para usar, factible de modificar genéticamente, seguro después de la irradiación, pero baja la eficiencia si no existe modificación genética | Mejora la actividad antitumoral de las células NK por edición genética (CAR) |
| Células NK derivadas de células madre | Pre-Clínico | Fácil de ampliar y se puede desarrollar como productos listos para usar, factible de modificar genéticamente, no es necesario irradiar antes de la administración, por lo tanto, deberían tener una buena supervivencia y expansión in vivo | Mejora la actividad antitumoral y la capacidad de subsistencia in vivo a través de la edición genética (CAR, mbIL15) Exportar a Hojas de cálculo |
Concluding Remarks
Los recientes avances en la inmunoterapia adoptiva basada en células ha revolucionado los tratamientos contra el cáncer.
Los ensayos clínicos que han utilizado células NK alogénicas PB-NK o UCB-NK y NK-92 han demostrado ser seguros y producir resultados prometedores.
Sin embargo, todavía hay algunos desafíos que limitan el uso generalizado en productos listos para usar.
Para aumentar la actividad antitumoral, los ensayos combinan células NK con anticuerpos o usan células NK modificadas genéticamente como NK CAR.
Las células NK derivadas de células madre humanas ofrecen una plataforma ideal para producir células NK uniformes, listas para usar y modificadas genéticamente, con mayor actividad y eficacia clínica.
Referencias
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